生物制藥行業(yè)使用許多復(fù)雜和創(chuàng)新的原材料，根據(jù)定義，這些原材料不屬于藥典。因此，這些原材料的控制由許可證持有人決定。直到最近，這種控制都是通過(guò)原材料供應(yīng)商和零件ID的注冊(cè)來(lái)定義的。
甚至在COVID-19大流行之前，這一戰(zhàn)略就開(kāi)始給供應(yīng)鏈帶來(lái)壓力，因?yàn)樗鼘⒉少?gòu)限制在獨(dú)特的供應(yīng)商和獨(dú)特的產(chǎn)品上。然而，在大流行期間和之后，如果制藥行業(yè)希望繼續(xù)向患者提供往往可以挽救生命的藥物，這一戰(zhàn)略已被證明不再有效。
糾正目前在工藝組件和材料供應(yīng)方面的不靈活性是一個(gè)關(guān)鍵的行業(yè)優(yōu)先事項(xiàng)，并與產(chǎn)品的注冊(cè)細(xì)節(jié)有關(guān)。
本文提出一種基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則的、注冊(cè)創(chuàng)新和復(fù)雜原材料的最佳實(shí)踐方法。它可應(yīng)用于生產(chǎn)生物制品時(shí)使用的非藥典原料的不同家族。
指引及規(guī)例
根據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中原材料的使用地點(diǎn)和使用方式，多個(gè)指南涵蓋了對(duì)原材料描述的監(jiān)管要求。例如，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH) Q6B(Specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products)包含對(duì)原材料和賦形劑規(guī)范的要求。
ICH Q11(Development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/ biological entities))描述了關(guān)于生物技術(shù)/生物原料藥來(lái)源和起始材料選擇的監(jiān)管期望。它介紹了材料對(duì)照的定義，但在生物制品注冊(cè)方面遵循ICH Q5A(用于病毒安全性)、5B(用于細(xì)胞系)和5C(用于細(xì)胞底物)。
最后，ICH通用技術(shù)文件M4Q(質(zhì)量)涵蓋了提交材料的最低要求。
這些文件設(shè)定了高水平的期望，其具體實(shí)施將有所不同。
注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)
當(dāng)審查如何在監(jiān)管申報(bào)中描述材料時(shí)，有許多做法。
正如我們上面所看到的，這通常是通過(guò)材料的名稱(chēng)和生物制藥產(chǎn)品的供應(yīng)商來(lái)完成的，這意味著替代采購(gòu)是復(fù)雜的。典型的策略是使用新材料重新驗(yàn)證流程，然后通知或提交更改給不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以獲得批準(zhǔn)。這可能需要數(shù)年時(shí)間才能在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)，從而造成供應(yīng)鏈的延遲和中斷。
然而，當(dāng)材料由其功能和關(guān)鍵材料屬性(CMA)定義時(shí)，策略變得更加靈活。根據(jù)ICH Q12(Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management)，這并不是因?yàn)樾枰^低的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性來(lái)證明更改的合理性，而是因?yàn)樵趯?shí)施之前不需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)的事先批準(zhǔn)。
等同的定義不隨提案而改變。替代材料將被期望滿(mǎn)足相同的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，仍然可能需要多個(gè)批次，等等。本提案所提倡的唯一變化是，材料歸檔的方式允許滿(mǎn)足相同CMA定義的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性具有相同影響的相同功能的材料之間的靈活性。
過(guò)程概述
CMA在“Understanding Pharmaceutical QbD”中定義為“輸入材料的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植純?nèi)，以確保原料藥、賦形劑或過(guò)程中材料的所需質(zhì)量”。
BioPhorum方法提供了一種基于QbD原則識(shí)別這些CMA的簡(jiǎn)單而系統(tǒng)的過(guò)程，包括四個(gè)步驟:
定義目標(biāo)材料概要文件(TMP)。
描述材料屬性。
審核產(chǎn)品匯總控制策略。
識(shí)別CMA以確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全。
然后遵循的原則是，原材料是通過(guò)其CAM在提交中注冊(cè)的，以允許:
通過(guò)對(duì)那些對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的原材料屬性的明確理解，增加供應(yīng)的靈活性，
提高監(jiān)管提交的質(zhì)量，以及
可能改善產(chǎn)品和工藝的穩(wěn)健性。
該方法允許通過(guò)其CMA定義原材料，CMA可以注冊(cè)為與原材料和/或EC相關(guān)的控制策略的一部分。它的好處包括:
通過(guò)增強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品和工藝的知識(shí)和理解，增加供應(yīng)的靈活性
通過(guò)展示產(chǎn)品和工藝知識(shí)和理解來(lái)提高監(jiān)管申報(bào)的質(zhì)量
通過(guò)CMA的定義和控制改進(jìn)產(chǎn)品和工藝過(guò)程的穩(wěn)健性。
對(duì)于審查和批準(zhǔn)生產(chǎn)授權(quán)的機(jī)構(gòu)也有好處，例如:
提高監(jiān)管提交的質(zhì)量
如果批準(zhǔn)后的變更可以記錄在生物制造商的PQS或產(chǎn)品年度報(bào)告中，則減少通知/補(bǔ)充的數(shù)量。
步驟描述
步驟1:TMP的定義
在這種方法中，我們將TMP定義為“在理想情況下將實(shí)現(xiàn)的材料特性的前瞻性總結(jié)，以確保所需的原料藥和/或藥品質(zhì)量和安全，以及/或工藝性能。”換句話(huà)說(shuō)，就是材料所扮演角色的描述。”
TMP建立在:
預(yù)期用途：定義該材料要發(fā)揮的作用。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：材料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能的影響。
安全標(biāo)準(zhǔn)，例如可能傷害患者的潛在污染物的影響。
其它要求：通常需要確保實(shí)際的產(chǎn)品生產(chǎn)。
步驟2：材料屬性的描述
這涉及到理解材料特征的不同變量。這些可能包括化學(xué)屬性(如建筑材料)、物理屬性(如幾何形狀)、微生物屬性(如無(wú)菌)和其它安全屬性(如雜質(zhì))。
第三步：審查產(chǎn)品控制策略
在QbD提交中，產(chǎn)品和工藝知識(shí)和理解被總結(jié)在匯總控制策略中。
控制策略是該提議的先決條件，因?yàn)樗枋隽速|(zhì)量如何構(gòu)建到生產(chǎn)過(guò)程中，以及放行測(cè)試如何是產(chǎn)品質(zhì)量的驗(yàn)證，而不是保險(xiǎn)。它還描述了過(guò)程控制對(duì)下游工藝的影響，從而提出了產(chǎn)品質(zhì)量的整體方法。
步驟4：定義確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全所需的CMA
TMP、材料屬性和匯總控制策略都有助于理解在特定工藝步驟中使用的材料中什么是重要的，以及什么可以被定義為原材料CMA。
通過(guò)對(duì)步驟2中確定的材料屬性、它們對(duì)TMP和/或產(chǎn)品控制策略的影響的系統(tǒng)審查來(lái)確定這些。影響評(píng)分描述如下:
低影響：基于產(chǎn)品和工藝知識(shí)和理解，該屬性對(duì)TMP或與材料及其使用相關(guān)的控制策略沒(méi)有貢獻(xiàn)。不需要更多的描述。
中等影響：基于產(chǎn)品和工藝知識(shí)和理解，該屬性可能有助于TMP或與材料及其使用相關(guān)的控制策略。該屬性與其它屬性結(jié)合時(shí)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能產(chǎn)生影響。中等影響的材料屬性可能需要控制。
高影響：基于產(chǎn)品和工藝知識(shí)和理解，該屬性直接有助于TMP或與材料及其使用相關(guān)的控制策略。
高影響屬性被定義為CMA。這些要求定義控制 (適當(dāng)?shù)南拗啤⒎秶蚍植?，以確保輸出材料的期望質(zhì)量。CMA或極限、范圍或分布均不應(yīng)改變以證明等效性。
中等影響屬性不定義為關(guān)鍵，但它們需要控制，因?yàn)楫?dāng)與其它更改結(jié)合時(shí)，它們可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量和過(guò)程性能。它們通常是預(yù)評(píng)估或驗(yàn)證研究的一部分。
注冊(cè)策略
當(dāng)上市許可持有人選擇使用這種方法來(lái)定義原材料時(shí)，圖1根據(jù)材料的使用地點(diǎn)和方式提供了關(guān)于通用技術(shù)文件(CTD)中所需信息的建議。
圖1:CTD中與原材料相關(guān)的信息位置
既定條件
ICH Q12將EC定義為確保產(chǎn)品質(zhì)量所必需的、具有法律約束力的信息。因此，CMA被定義為原材料的EC。定義的EC的變化被認(rèn)為是產(chǎn)品質(zhì)量的潛在重大變化，因此需要事先獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
報(bào)告的類(lèi)別
根據(jù)ICH Q12，已批準(zhǔn)EC的變更通過(guò)以下方式向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告:
提交適當(dāng)?shù)呐鷾?zhǔn)后監(jiān)管文件，說(shuō)明并論證對(duì)已批準(zhǔn)EC的擬議修訂。論證可能包括驗(yàn)證數(shù)據(jù)和批次分析等信息。
在原始上市許可申請(qǐng)中或作為批準(zhǔn)后提交的一部分，提交批準(zhǔn)后變更管理方案(PACMP)，說(shuō)明對(duì)EC或報(bào)告類(lèi)別的修訂，以及如何對(duì)變更進(jìn)行論證和報(bào)告。
酌情使用批準(zhǔn)后的監(jiān)管承諾。
這種事先批準(zhǔn)的過(guò)程會(huì)導(dǎo)致時(shí)間延長(zhǎng)和供應(yīng)鏈中斷。但是，如果EC沒(méi)有改變(例如，兩種不同來(lái)源的材料實(shí)現(xiàn)了相同的CMA)，則不需要事先批準(zhǔn)，因?yàn)楦淖儗?duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有潛在的重大影響，從而允許快速實(shí)施和供應(yīng)的靈活性。
該方法沒(méi)有為潛在的重大變更提供“免費(fèi)通行證”，但允許許可持有人通過(guò)基于風(fēng)險(xiǎn)的方法關(guān)注對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的領(lǐng)域。它還允許他們?cè)O(shè)計(jì)強(qiáng)大的可制造性研究，確定適當(dāng)?shù)目刂疲⒅饕谄渌幤焚|(zhì)量體系(PQS)中報(bào)告他們的工作。如有需要，變更將在產(chǎn)品年度報(bào)告或適度變更通知中報(bào)告，而不是在實(shí)施前需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查和批準(zhǔn)的批準(zhǔn)后補(bǔ)充。
批準(zhǔn)后變更管理方案
ICH Q12還將PACMP定義為一種工具，可將批準(zhǔn)后的變更及其報(bào)告類(lèi)別最小化。
作為一種證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響的適當(dāng)手段，PACMP被審查并與監(jiān)管當(dāng)局達(dá)成一致。這些方案和接受標(biāo)準(zhǔn)都是預(yù)先批準(zhǔn)的。
因此，如果原材料沒(méi)有傳統(tǒng)的注冊(cè)(例如，通過(guò)其供應(yīng)商和零件ID)，這點(diǎn)就特別有用。或者，如果要改變EC，它們可以將變更類(lèi)別從重大減少到適度，從而縮短審批時(shí)間，從而限制供應(yīng)鏈的延遲和中斷。
結(jié)論
該提案旨在啟動(dòng)生物制品行業(yè)原材料注冊(cè)的轉(zhuǎn)型變革。實(shí)施這些建議有望為產(chǎn)品控制策略(包括CMA)的注冊(cè)帶來(lái)不同的方法。
